Το everolimus, όταν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία, μειώνει σημαντικά τις ανθεκτικές στη θεραπεία επιληπτικές κρίσεις (μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις εντοπιζόμενες σε συγκεκριμένο τμήμα του εγκεφάλου) που σχετίζονται με το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Αυτό είναι το συμπέρασμα που τονίστηκε στην ολομέλεια του 68ου Ετήσιου Συνεδρίου της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ), όπου η Novartis ανακοίνωσε τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 (EXaminingeverolimusIn a Study of TSC). Να σημειωθεί πως οι ασθενείς σε όλα τα σκέλη θεραπείας λάμβαναν επίσης ένα έως τρία αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs)1.
«Περίπου το 85% των ασθενών με TSC παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις κάποια στιγμή στη ζωή τους, αλλά σχεδόν στα δύο τρίτα αυτών των ασθενών δεν επιτυγχάνεται έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων με τις διαθέσιμες θεραπείες και ενδέχεται επίσης να εκδηλωθούν άλλες δυνητικά σοβαρές συνέπειες, όπως νευροψυχολογικές, νοητικές, κοινωνικές ή μαθησιακές αναπηρίες», δήλωσε η Jacqueline A. French, MD, Τμήμα Νευρολογίας, Ιατρικό Κέντρο Langone του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης και επικεφαλής ερευνήτρια της μελέτης EXIST-3. «Τα ευρήματα αυτά είναι ενθαρρυντικά, καθώς αυτή είναι η πρώτη κλινική μελέτη η οποία επιδεικνύει όφελος ειδικά για τους ασθενείς με TSC οι οποίοι πάσχουν από ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις.»
Το everolimus δρα αναστέλλοντας τον στόχο της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες. Το TSC προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια TSC1 ή TSC2, οδηγώντας σε υπερδραστηριότητα του mTOR που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό, νευρωνική υπερδιεγερσιμότητα, δυσπλασίες στη δομή του φλοιού και τη δικτυακή λειτουργία, και διαταραγμένη συναπτική πλαστικότητα. Προκλινικές έρευνες υποδηλώνουν ότι η υπερενεργητική δραστηριότητα του mTOR μπορεί να επηρεάσει αρκετούς μηχανισμούς επιληπτογένεσης, της βαθμιαίας διαδικασίας με την οποία αναπτύσσει επιληψία ο εγκέφαλος.
«Υπάρχει μακροχρόνια ανάγκη να βρεθεί μια θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με TSC η οποία θα παρέχει έλεγχο των ανθεκτικών στη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων και μας ενθαρρύνει το γεγονός ότι τα στοιχεία της μελέτης EXIST-3 δείχνουν ότι το everolimus μπορεί να έχει αυτή τη δυνατότητα», δήλωσε ο AlessandroRiva, MD, επικεφαλής του Τμήματος Ανάπτυξης & Ιατρικών Υποθέσεων της NovartisOncology παγκοσμίως. «Την τελευταία δεκαετία, η Novartis παραμένει δεσμευμένη στην κοινότητα του TSC, βελτιώνοντας τη φροντίδα των ασθενών και διεξάγοντας έρευνες που ελπίζουμε ότι θα μας φέρουν πιο κοντά στην αντιμετώπιση ορισμένων από τις πιο εξαντλητικές εκδηλώσεις του».
Η μελέτη EXIST-3
Η EXIST-3 είναι μία Φάσης ΙΙΙ, τριπλού σκέλους, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλών και χαμηλών εκθέσεων everolimus ως επικουρικής θεραπείας για ασθενείς με TSC οι οποίοι έχουν ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες ορίζονται ως επιληπτικές κρίσεις που επιμένουν παρά τη χρήση δύο AEDs. Στη μελέτη εντάχθηκαν άνδρες και γυναίκες εθελοντές με κλινικώς καθορισμένο TSC, οι οποίοι είχαν λάβει κατά μέσον όρο πέντε AEDs και βρίσκονταν σε σταθερές δόσεις ενός έως τριών AEDs κατά τη διάρκεια της δίμηνης περιόδου προτυχαιοποιητικής αξιολόγησης.
Στη μελέτη, 366 ασθενείς με TSC και ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν στοχευμένες συγκεντρώσεις everolimus τιτλοποιημένου σε Χαμηλή Έκθεση (XE; 3-7 ng/mL; n=117), Υψηλή Έκθεση (YE, 9-15 ng/mL; n =130) ή εικονικό φάρμακο (n=119). Το μέσο ποσοστό μειώσεως των επιληπτικών κρίσεων ήταν σημαντικά μεγαλύτερο μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο everolimus XE (29.3%, P=0.003) και YE (39.6%, P<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (14.9%). Το ποσοστό ανταπόκρισης των επιληπτικών κρίσεων (μείωση ≥50%) επίσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερο με το everolimus XE (28.2%, P=0.008) και YE (40.0%, P<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (15.1%). Οι πιο συχνές (≥20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) που αναφέρθηκαν με το everolimus XE/YE έναντι του εικονικού φαρμάκου συμπεριλάμβαναν στοματίτιδα (28.2%/30.8% έναντι 3.4%), εξέλκωση στόματος (23.9%/21.5% έναντι 4.2%) και διάρροια (17.1%/21.5% έναντι 5.0%). Οι διακοπές της θεραπείας λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών (AEs) ήταν 13.7%/13.8% έναντι 2.5%1.
Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης
Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία παγκοσμίως προσβάλλει έως ένα εκατομμύριο ανθρώπους. Το everolimus είναι η μοναδική εγκεκριμένη μη χειρουργική επιλογή που ενδείκνυται για τη θεραπεία μη καρκινικών όγκων εγκεφάλου και νεφρού σε ορισμένους ασθενείς με TSC3,4,5. Τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 υποδηλώνουν ότι το everolimus είναι η πρώτη επικουρική θεραπεία που επιτυγχάνει κλινικώς σημαντικό έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων στους ασθενείς με TSC και θα αποτελέσουν τη βάση για συζητήσεις με τις υγειονομικές Αρχές παγκοσμίως.
Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC) μπορεί να προκαλέσει τη δημιουργία μη καρκινικών όγκων σε ζωτικά όργανα, συμπεριλαμβανομένων του εγκεφάλου, των νεφρών, της καρδιάς, των πνευμόνων και του δέρματος, καθώς και να οδηγήσει σε διαταραχές όπως επιληψία, αυτισμός, νοητική διαταραχή, συμπεριφορικά προβλήματα και ψυχιατρικές διαταραχές.
Το everolimus
Στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ) το everolimus είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με νεφρικό αγγειομυολίπωμα σχετιζόμενο με σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC) οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο επιπλοκών (βάσει παραγόντων όπως το μέγεθος του όγκου ή η παρουσία ανευρύσματος ή η παρουσία πολλαπλών ή αμφοτερόπλευρων όγκων) αλλά για τους οποίους δεν απαιτείται άμεση χειρουργική επέμβαση. Η ένδειξη βασίζεται σε ανάλυση της μεταβολής του αθροίσματος του όγκου του αγγειομυολιπώματος.
Περισσότερες πληροφορίες: http://www.novartis.gr
